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La importancia de los biomarcadores

Como he descrito antes, la era de las terapias moleculares para el tratamiento de la EH está a la vuelta de la esquina. Pero todavía falta un componente crítico del proceso de desarrollo de fármacos: la identificación de biomarcadores dependientes de Htt. ¿Porque es esto importante?

Imagine lo que sucederá en los próximos 1 a 3 años. Varias de las terapias moleculares destinadas a reducir la expresión de HTT se probarán en pacientes. Los estudios iniciales serán para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los nuevos medicamentos. Involucrarán a algunos pacientes, los estudios se realizarán para garantizar que la administración invasiva de los agentes sea segura. Recuerde que de los 4 programas actualmente en desarrollo, todos requieren un procedimiento quirúrgico, y dos de ellos (los programas Sangamo/Shire y Genzyme/Sanofi) involucran la administración del agente terapéutico en un vector viral. El vector será un virus adenoasociado (AAV), que es una terapia única. El virus infectará las células cerebrales, se integrará en el genoma del huésped y la terapéutica se expresará durante muchos años. La única otra vez en la que se ha probado esto en ensayos clínicos ha sido en el contexto de la enfermedad de Parkinson, cuando los factores de crecimiento GDNF y la neurturina se administraron en el cuerpo estriado de los pacientes. Sabemos por estos estudios que una inyección única de los virus AAV conduce a la expresión sostenida de los genes de forgeína durante 10 años o más, y que la terapéutica fue bien tolerada (aunque con resultados de eficacia mixtos). Sin embargo, una vez que administramos los virus, están ahí de por vida. Si algo sale mal, será un problema grave, por lo que la seguridad es primordial para este tipo de enfoques. En pocas palabras, no se pueden revertir.

Al entrar en una nueva frontera, se necesitan esfuerzos especiales para garantizar que no causemos daño y para saber que el terapeuta está haciendo lo que debe. Esperamos que la reducción de HTT conduzca a mejoras significativas en la progresión de la EH. Pero, ¿y si hacemos estos estudios y no vemos nada? Necesitamos entender dónde estaba actuando la terapia (¿en qué región del cerebro?) y que, de hecho, conducía a una disminución de los niveles de HTT. ¿Cuánto HTT necesitamos suprimir para ver un efecto beneficioso? y ¿cómo medimos esta disminución? Es por eso que necesitamos identificar biomarcadores para las terapias y biomarcadores que sean sensibles a los niveles de HTT. Sin estos, será difícil persuadir a las empresas para que continúen con el desarrollo de estas terapias que pueden salvar vidas. Imagine que completamos los estudios de Fase II, vemos poca evidencia de eficacia (estos estudios involucrarán a 30-50 personas/brazo) durante un período de 1 año. Sin asegurarnos de que sepamos que la HTT se suprimirá durante la duración de este ensayo, ¿inscribiría a varios cientos de pacientes en un ensayo de 2 años que cuesta muchos millones de dólares?

Para evitar que se haga esta pregunta en primer lugar, necesitamos desarrollar formas de medir en los pacientes que HTT ha estado disminuyendo, y que se pueda visualizar una medida temprana de la disminución de HTT en los pacientes. Para hacer esto, la mayor parte de mi trabajo y el de mis colegas en CHDI y fuera será estudiar las primeras consecuencias de reducir el HTT. Reunimos un panel de expertos para asesorarnos sobre las metodologías que podemos incorporar para estudiar los cambios que experimentará el cerebro cuando dejemos de expresar HTT. Algunos involucran una exploración de biomarcadores usando LCR, otros involucran lecturas de imágenes. Hemos organizado 2 simposios en CHDI, y un tercero está próximo. Después de esta evaluación inicial, los científicos de CHDI estarán muy ocupados tratando de identificar, explorar y validar biomarcadores que puedan incorporarse a los ensayos clínicos. Estamos explorando si HTT se detecta en LCR mediante el uso de nuevos ensayos que pueden detectar cantidades muy pequeñas de HTT en este líquido. También estamos tratando de desarrollar nuevas moléculas pequeñas que puedan unirse a HTT y que puedan desarrollarse como trazadores de imágenes (similar a lo que se ha hecho en el campo de la enfermedad de Alzheimer). Pero también exploraremos otros reactivos de imagen, usados clínicamente de forma rutinaria en otros campos, para evaluar si el sistema está respondiendo a un contexto en el que los pacientes ya no expresan HTT, al menos en alguna parte de sus cerebros.

Este es un componente muy importante de nuestro trabajo durante los próximos dos años, y espero informar sobre nuestro progreso a menudo. Aunque recién estamos entrando en la era de los tratamientos moleculares, este será sin duda un camino difícil y tortuoso, pero esperamos que conduzca al tratamiento más efectivo posible para cualquier trastorno cerebral.

¡Que tenga un buen día!

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