Sesión III CHDI Conferencia: Dres. Gen Yeo y Irina Antonijevic

El Dr. Gene Yeo del UCSD habló sobre su reciente trabajo en la orientación de la degradación del ARN mediante Crispr-Cas13d. Su laboratorio se centró en proteínas de unión a ARN (Restrictivas) como reguladores de la expresión génica, y como objetivos de la droga. Él ha desarrollado métodos para estudiar sistemáticamente las prácticas comerciales restrictivas de las funciones, tales como la mayor eCLIP método, que su laboratorio ha hecho para caracterizar >200 prácticas comerciales Restrictivas. También ha desarrollado métodos para realizar el seguimiento de ARN uso de imágenes en vivo en las células individuales. Sus métodos han sido utilizados para orientar la expansión de la repetición de Arn utilizando Crispr-Cas de la tecnología. Recientemente se ha centrado en el uso de la Cas13d enzima para degradar específicas de Arn, incluyendo HTT apuntando a la repetición de CAG. El Cas13d/cripsr sistema puede caber en Aav y por lo tanto puede ser utilizado para estudios in vivo sin tener que utilizar un doble sistema de vector. Él demostró que este sistema puede degradar la HTT ARN y corregir algunas de las alteraciones moleculares encontrados en HD ips, en una colaboración entre el laboratorio y el laboratorio del Dr. Leslie Thompson.


Gen pasó a describir de que su sistema tiene menos fuera de objetivo efectos sobre otros CAG-contiene repita los genes. Roedores experimentos con AAV-Cas13d/CAGex en Q175s pueden paliar los efectos del comportamiento en este modelo, la disminución de la HTT agregado de la patología, y también restaurar el volumen del estriado. El efecto sobre la Q175s parecía ser alelo específico, ya que no hay cambios en el tipo salvaje ratón HTT fueron detectados por Western blot, sin evidencia de inflamación o destinatarios de los efectos. Su laboratorio se centra ahora en otros humanos de las prácticas comerciales Restrictivas de mejorar la terapéutica de desarrollo. Adicionales importantes en el análisis se carece, en mi opinión, en términos de la especificidad de este enfoque y su aplicabilidad para el desarrollo terapéutico, pero este enfoque es significativo ya que los objetivos de la ARN en lugar de ADN utilizando crispr (por lo tanto no permanentemente la edición del genoma, incluyendo involuntaria lugares del genoma), permitiendo a los potenciales alelo-específicos de la orientación que podría ser mejor tolerado.


El Dr. Irina Antonijevic de la terna de la Terapéutica describe su trabajo en el desarrollo de una terapéutica de oligonucleótidos antisentido (ASO), la orientación de la gen Msh3, un gen crítico que controla somáticas de expansión de la HTT número de repeticiones de CAG en el cerebro, como se identifica por la AGA (asociación amplia del genoma) de los estudios. Inicialmente, Msh3 fue demostrado para regular la inestabilidad somática de la HTT gen en los ratones y los humanos estudios de asociación genética compatible la conservación de Msh3 función en el control de la tasa de expansión de la repetición de CAG y la edad de inicio del motor de diagnóstico en HD de los individuos.

El ESCUDO-HD el estudio es un estudio de la historia natural llevado a cabo por el Triplete que ha inscrito a 70 personas en 9 sitios en 5 países (estados UNIDOS, Canadá, Francia, Alemania y reino unido). El estudio tendrá una duración de 2 años y apoyo a la prevista de la Fase 1/2a estudio con la ASO. Irina se describen los datos iniciales sobre la resonancia magnética estructural de los cambios en el volumen del caudado y del volumen ventricular durante el estudio longitudinal a lo largo de un período de 48 semanas, lo que sugiere que la imagen puede ser adecuado como un biomarcador de extremo de pista. El PIN HD mediciones incluye un compuesto del total de la puntuación motora, SDMT (solo dígito modalidad de prueba), y evaluador de las puntuaciones, y también mostró cambios durante el período monitoreado hasta el momento. También son la medición de los niveles de LCR de la NFL (neurofilamentos la luz de la cadena), pero ella no informe de resultados.

Irina, a continuación se describe el trabajo reciente en Nhp el trabajo realizado para el avance de la TTX-3360, el candidato clínico de la ASO. La medida de Msh3 supresión después de la administración ICV es grande y sostenida a lo largo de un periodo de 24 semanas (>50% de supresión es el objetivo de la Msh3, basado en el trabajo en los roedores, lo que sugiere que este nivel de supresión debe modular ie de la HTT número de repeticiones de CAG). Por último, se describe el biomarcador el trabajo realizado en la TTX-3360 LCR mediciones de Msh3 arnm contenida en el interior del cerebro exosomas derivados (vesículas extracelulares). El ESCUDO-HD muestras de LCR fueron esenciales para el desarrollo del ensayo para detectar Msh3 niveles y cambios después de la ASO de la administración. El final de la plataforma incluye el análisis de qPCR para la detección de mRNA en humanos y primates (CSF). Servicio de limpieza de control de los genes incluyen HKG, ActB y EEF2 para la normalización de los cambios en el LCR después de los tratamientos. El uso de estos genes de control fueron corroborados con las muestras de LCR de la PANTALLA-HD de estudio, asegurándose de que no hay cambio en personas no tratadas a lo largo del tiempo. En el PHN estudios, la cisterna magna colección de LCR fue mejor para Msh3 la detección de más de colecciones a través de intratecal (lumbar) de la colección de líquido cefalorraquídeo. Esta es pendiente de confirmación en humanos, colección estudios. Se midió también la saludable y HD Msh3 expresión en LCR vesículas, que no se modifica durante la enfermedad (pero el tamaño de la muestra era pequeño). Hay un 2/3 veces a la variabilidad en la expresión a través de los individuos medidos. No hay datos longitudinales se ha analizado, sin embargo, aunque esta es un área fundamental de trabajo.

Por cierto, que informan de que la distribución del tamaño de las vesículas extracelulares aislado de CSF cambio en el curso de la enfermedad – así que este es un aspecto que desea proseguir. Los datos No se presentaron en vivo, que la dosificación de la ASO cambios Msh3 niveles en LCR de EVs que se correlacionan con el parénquima la reducción de la meta. Este es el estudio crítico que está pendiente.

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