La última vez que escribí comenté sobre la gran expectativa que tenemos todos sobre los estudios a comenzar de fase 3 con una molécula de antisense (ASO) de la compañia Ionis con Roche. Los estudios de fase 2 habían concluído positivamente, la droga era bien tolerada, y se veían claros efectos farmacológicos en el líquido cefalorraquídeo al observarse una diminución, dependiente de la dosis del fármaco, de la proteína mutante de la Huntingtina (HTT). Este constituía el primer estudio clínico degradando la proteína causante de la enfermedad que demonstraba este efecto. Es comprensible las expectativas que todos tenemos de que esta diminución de HTT sea acompañada por una mejoría de los síntomas de la enfermedad. Al fin y al cabo, a través de estudios animales, sabemos que algunos síntomas que indican defectos de transmisión sináptica y la patología celular pueden revertirse incluso después de que los síntomas estn ya establecidos, con lo cual tenemos la esperanza de que en personas, quizás lo mismo podrá pasar si paramos la expresión de HTT.
En el estudio de Ionis y Roche, el ASO contra HTT degrada las dos versiones del gen, el normal y el mutante, y esto a algunos de nosotros que estudiamos esta enfermedad, nos preocupa un poco. El ensayo clínico que se utilizó solamente mide los niveles de proteína mutante (debido a la expansión de los tripletes, es posible detectar esta forma de HTT), y no la normal. Ahora estamos terminando otros ensayos donde podemos medir la cantidad de HTT independientemente de si es mutante o normal. De cualquier manera, existe la posibilidad de que la supresión del HTT normal pueda acarrear problemas, que quizás no se han manifestado aún en los estudios clínicos de Ionis. Esperemos que no, pero generalmente, todos preferiríamos que, a ser posible, eliminásemos sólo la expresión del gen mutante.
Recientemente, otra compañia americana de biotecnología, Wave Life Sciences, anunció el inicio de sus estudios clínicos con una molécula similar a la de Ionis, pero esta dirigida exclusivamente al gen mutante. Aquí van un enlace a la noticia (en inglés) donde se publicó el comienzo de los estudios clínicos (ver aquí), y también la colaboración entre Takeda y Wave para desarrollar esta terapia (ver aquí). En la última reunión de CHDI en Palm Springs (podéis ver el vídeo de noticias sobre la conferencia aquí) tuve la oportunidad de conversar con el Dr. Mark Gutman de Toronto, uno de los médicos participando en este estudio, y me confirmó que varios pacientes ya habían recibido las primeras dosis de esta droga. Esto constituye la primera droga selectiva por el gen mutante nunca estudiada en personas. Aunque este estudio no ha recibido la misma atención que el de Ionis, las dos drogas son parecidas, pertenecen a la misma clase de fármacos, y sus programas de desarrollo son muy parecidos. De hecho, se puede decir que la aceleración del programa de Wave tiene origen en los estudios ya realizados por Ionis, ya que los datos obtenidos a nivel de tolerabilidad y del régimen de administración a través de la punción vertebral aceleraron el programa de Wave.
La diferencia de Wave en cuanto a tecnología es que han desarrollado un método a través del cual pueden generar específicamente un producto químico con una orientación tridimensional específica, con lo cual es más fácil seleccionar el compuesto con las propiedades deseadas. Los oligonucleótidos pueden tener varias versiones a nivel tridimensional aunque todos se hibriden con la misma región de HTT. A través de controlar la éstero-química de la droga, se pueden eliminar propiedades poco deseables, como interacción con el sistema inmune, etc.
Si queréis leer más sobre la tecnología de Wave mirad aquí.
La diferencia más significativa es obviamente el hecho de que las drogas de Wave solamente disminuyen los niveles de la proteína mutante…. y cómo consiguen esto si es una tecnología muy parecida a la de Ionis, que no tiene esta propiedad?
El secreto está en la genética….
Desde un punto de vista técnico, Ionis podría haber diseñado una droga que fuera selectiva, pero dedicieron que no querían tomar este camino. La droga de Wave fue diseñada a unirse a una secuencia específica para el cromosoma, el gen, mutante, y que no está asociada con el gen normal. Como todas las personas, cada paciente tiene dos copias del gen mutante, una que reside en el cromosoma que heredamos de nuestros padres, y una de nuestras madres. Los cromosomas no son iguales, y llevan marcadas las hostorias de nuestros antepasados. De alguna manera, los cambios en el ADN nos informan de nuestros orígenes, y a través de analizar estas variaciones en la secuencia del ADN, podemos aprender mucho sobre nuestra historia, no solamente a nivel de salud, sino de donde procedemos. Por eso hoy en día existen compañias que secuencian el ADN y te pueden decir que provienes de Ghana, de Irlanda o de España, o que tu ADN contiene regiones que indican que desciendes de todos esos 3 sitios. El ADN es así de específico. A través de la acumulación de cambios por mutaciones inocuas, cada cromosoma es algo distinto de los demás y esto nos indica su lugar de proveniencia.
Y por qué os cuento esto?
La mayoría de estudios epidemiológicos sobre la EH se han realizado en poblaciones de origen europeo, y se comprobó que la expansión del HTT mutante se da con una gran frecuencia en un cromosoma con una secuencia (llamado ¨haplotipo¨) específica. Estos cambios son pequeños, de una sola base de ADN, y nos permite distinguir el cromosoma-gen mutante del normal. Alguno de estos cambios del ADN se ven reflejados en la secuencia del ARN, y esto es lo que se ataca farmacológicamente con los ASOs. Es a través de este cambio que Wave ha desarrollado su nueva droga en estudios clínicos. El problema es que esta secuencia no se da 100% en el cromosoma que lleva el gen mutante, con lo cual solamente un 50% de personas afectadas con la EH de origen europeo podrán ser tratados por esta terapia. El resto no tienen esa secuencia, con lo cual la droga no funcionaria. Este tipo de medicación se conoce en el campo como ¨medicina personalizada¨porque no abarca a tratar a todo el mundo que tiene una enfermedad, sino solamente a un grupo que tienen unas secuencia de ADN específicas.
Aquí incluyo una imagen de los haplotipos principales que definen varios cromosomas en la región donde se encuentra el gen de la Huntingtina. A través de extensos estudios epidemiológicos, se pudo saber la presencia de estas variaciones de secuencia, lo cual llevó al desarrollo de estos fármacos. Además estos estudios permiten saber también el origen de la mutación- por ejemplo, si la mutaci’on está en un cromosoma de origen africano, o europeo, ya que es posible distinguir el origen de esta región mirando otras variaciones en otras regiones. Por ejemplo, en poblaciones de origen europeo, el cromosoma mutado se suele encontrar en el haplotipo 01 y 02. Abajo veréis que el 50% de cromosomas mutantes son del haplotipo 01 en Europa, con lo cual una droga que se una a secuencias específicas para este haplotipo degradarían solamente el RNA mutante y no el normal
Esta es otra razón por la cual el conocer los haplotipos donde reside el gen mutante es tan importante. Por ejemplo, poblaciones africanas tienen otros haplotipos distintos, con lo cual estas drogas no podrían tratar a la mayoría de los pacientes de origen africano. Por eso, Ionis decidó no tomar esta dirección y prefirieron desarrollar un fármaco que tratase a todo el mundo, aunque tenga el riesgo de tener problemas al degradar también la copia normal del gen.
Y qué pasa con los enfermos en Latinoamérica?
La ausencia de estudios epidemiológicos, genéticos, en Latinoamérica es un problema, que tiene ramificaciones importantes a este nivel clínico, pero también a nivel social, ya que la incidencia de la enfermdad no se conoce bien en casi ningún país del continente.
Solamente hay dos estudios sólidos sobre la prevalencia de la enfermedad, uno, el clásico realizado por el equipo de James Gusella y Nancy Wexler, definió la poblacion de Maracaibo (y dio lugar a la clonación del gen). Otro, publicado recientemente por el equipo de Michael Hayden y con la colaboración de los doctores peruanos Pilar Mazzeti y Mario Cornejo, describe el origen de la población peruana afectada por la enfermedad. En estos estudios, importantes y significativos, se describe que dentro de los enfermos de EH en Perú, hay evidencia de que la mutación se originó independientemente en poblaciones indígenas de Perú, y no fue heredado de los europeos, basado en análisi genéticos. Esto es importante para la historia de la enfermedad en Latinoamérica. La historia en Maracaibo y Juan de Acosta en Colombia explica que la enfermedad llegó a estas regiones hacia final del siglo 18 por españoles, que tuvieron hijos con la pobación local. Esto no parece ser así en el Perú. Pero lo cierto es que en Colombia, por ejemplo, on en Brasil, no sabemos si la enfermedad surgió como consecuencia de la colonización, o surgió independientemente.
Aquí van los dos estudios del grupo de Hayden que han sido tan importantes para el campo.
En el caso del Perú, aunque el origen de la mutación parece no ser europeo, la mutación también reside en el cromosoma/haplotipo 01, con lo cual aproximadamente un 50% de enfermos peruanos podrían ser tratados con el fármaco de Wave. En otros sitios no lo sabremos hasta que no se hagan este tipo de estudio.
Hay que acordarse que la investigación, aunque básica, puede tener un impacto muy directo sobre el acceso a medicaciones, como en este caso. Las instituciones nacionales deberían financiar este tipo de estudios epidemiológicos en cada país, no solamente para entender la cantidad de personas a riesgo y enfermas en cada región, sino también porque la medicina moderna está avanzando y es necesario saber cuámta gente se podróia beneficiar de drogas nuevas, ¨personalizadas¨. Para esto también necesitamos que la población local a riesgo quiera colaborar dando sangre para que se identifique el tipo de mutación y se consiga información sobre el haplotipo del cromosoma en el que reside.
De cualquier manera, éste es un periodo histórico para todos los que trabajamos a nivel científico y médico con esta enfermedad. Hay varios programas en vías de desarrollo que eliminan la causa de la enfermedad, y creo es una cuestión de tiempo y suerte hasta que se apruebe una droga que funcione retrasando y frenando los síntomas de Huntington. Pero los países tienen que poner su parte también y desarrollar políticas consistentes para que sus pacientes se puedan beneficiar de estos avances. La medicina va encaminada en esta dirección, y sin estudios genéticos, mucha gente quizás no podrán beneficiarse de estos avances.
Será interesante compara los resultados de los dos estudios, el de Ionis-Roche y el de Wave-Takeda, los cuales utilizan métodos y drogas parecidas, siendo la mayor diferencia el hecho de que una elimina toda la proteína (normal y mutante) y la otra solamente la mutada. Estos resultados informarán futuros estudios, y tendrán una importancia fundamental en el desarrollo de otro tipo de fármacos.
Un abrazo
nacho
English 
Spanish 
Portuguese