Un resumen de los programas activos para el silenciamiento de la Huntingtina

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El presidente de Factor-H expone su primera reacción y hace un primer análisis tras la noticia de la suspensión de los estudios de Fase III de Roche con Tominerse, y expone un resumen de los programas que siguen activos.

Estimados amigas y amigos, esta semana ha sido una de las semanas más difíciles para toda la comunidad de Huntington. El anuncio de la suspensión de los estudios de Fase III de Roche con tominersen cayó como una bomba nuclear y las repercusiones de esta noticia tendrán efectos importantes para todos. Como expliqué esta semana, aún no tenemos ninguna información de Roche sobre los que pasó exactamente, y ni siquiera los neurólogos que lideraban el estudio clínico, como Sarah Tabrizi o Ed Wild, tienen ninguna información adicional. No queda más que esperar a que se empiecen a comunicar las razones por las cuales se interrumpió el estudio. Los profesionales médicos están ahora asumiendo la difícil responsabilidad de hablar con todas las familias que participaban en los estudios para comunicarles lo que ha pasado. Lo más difícil de todo es intentar que la esperanza que se había generado en la comunidad internacional no se pierda completamente.

Una comunicación difícil

Uno de los problemas mas difíciles de solucionar en estos temas de investigación clínica es el cómo comunicar a las familias la realidad de los ensayos experimentales. Hay un deseo sincero, profundo, y entendible, de que una terapia experimental funcione, pero hay que mirar con mucho cuidado para no generar expectativas exageradas. Al fin y al cabo, los estudios clínicos son ‘experimentos’ – no sabemos si una terapia u otra van a funcionar, y si algo nos comunica la historia de la medicina, y particularmente, en la neurociencia, es que la mayoría de las terapias experimentales no funcionan. Simplemente, este tipo de enfermedades son muy difíciles de tratar, el cerebro esta muy bien protegido con barreras que impiden que las drogas lleguen a todas las partes que hemos de tratar (al menos en el contexto de la enfermedad de Huntington), y lo cierto es que nos falta muchos conocimientos sobre la enfermedad.

“esta semana ha sido una de las semanas más difíciles para toda la comunidad de Huntington”

La terapia experimental de los ASOs era la más avanzada que teníamos. Yo empecé a trabajar con Ionis en el 2007, y realizamos muchos estudios juntos. Esta modalidad terapéutica es muy nueva y aun se están aprendiendo muchas cosas sobre cómo hacer que los ASOs sean eficaces. Desde siempre expliqué que había muchas dudas sobre esta modalidad. Requieren una administración invasiva, debido al hecho de que los ASOs son moléculas ‘grandes’ y no pueden cruzar la barrera que protege al cerebro del sistema circulatorio. Drogas tradicionales se administran por via oral o injectada, y a través de la sangre llegan a todas las células del cuerpo. Desgraciadamente, hasta hace muy poco tiempo, no teníamos este tipo de terapias que se pudiesen administrar por vías tradicionales. Por eso, hasta ahora, los únicos ensayos clínicos con terapias que eliminan la proteína Huntigntina requerían procedimientos quirúrgicos.

Estudios que siguen en marcha

En esta tabla resumo los estudios en vías clínicas – o a punto de entrar a estudios clínicos- que tienen como objetivo silenciar el gen. Como se puede ver, el programa de ASOs de Ionis/Roche era el mas avanzado. Pero no el único. Por detrás siguen los ASOs de la compañía Wave, de la misma modalidad pero que solamente silencian el gen mutado, y no la copia normal. Se sabrán los resultados iniciales en unos meses. Aunque este programa puede sufrir de las mismas limitaciones que el de Roche, el hecho de que no afecte a la proteína normal puede conllevar resultados diferentes. Aunque no sabemos si el programa de Roche se suspendió por efectos secundarios o por alguna otra razón, la mayor probabilidad de éxito la esperamos cuando solamente se silencie el gen mutado, y no el normal.

Tanto el programa de Wave, como el de Roche, tienen riesgos importantes de no funcionar. Esto no es nuevo, a mi siempre me preocupó el hecho de que, debido a que se administran por punción lumbar, la droga no llegaría bien a los núcleos neuronales más afectados por la enfermedad, los ganglios basales. No sabemos si la razón por la cual la terapia de Roche no ha funcionado tiene que ver con el hecho de que, en personas, a lo contrario de lo que se observó en estudios experimentales con animales, no llega en suficiente cantidad a las regiones cerebrales que son más importantes para detener el avance de la enfermedad.

Una posibilidad a tener en cuenta

Otra complicación puede haber sido debida a que los ASOs, que se tienen que administrar continuamente (cada varias semanas), puedan causar toxicidad por su acumulación progresiva en ciertas células nerviosas. Esa es una posibilidad que deberemos de entender cuando se reporten los acontecimientos que conllevaron a su suspension.

Si miráis bien en la tabla, las siguientes terapias que van por detrás de los ASOs, son terapias génicas. Estas se administran por cirugía directamente en el cuerpo estriado de los pacientes, y la droga por ello lleva directamente a la parte más afectada en la enfermedad. En este procedimiento, que se realiza una sola vez, unos viruses que expresan la terapia génica infectan a las células nerviosas, garantizando que la terapia estará haciendo su trabajo por el resto de la vida de las personas que reciben el tratamiento. Estos estudios, debido a la modalidad y al hecho de que tienen una distribución muy distinta de los ASOs, nos dan otra razón para ser optimistas. No podemos asumir nada sobre si estas terapias génicas funcionarán o no debido a los resultados de Roche. No son terapias comparables desde el punto de vista de los territorios cerebrales que afectan. Simplemente hay que seguir esperando, hasta que se publiquen los primeros resultados de estos estudios, probablemente a mediados del 2022.

Detrás del program cie Uniqure, el mas avanzado, van otros programas que entrarán en vías clínicas en el 2022 también, como el programa de terapia génica de Takeda, la única terapia génica selectiva para el gen mutado. Sobre este ultimo programa, puedo hablaros durante días, pues mi equipo trabajó directamente en su desarrollo desde el comienzo, con la compañía Sangamo. Lo que os puedo decir, y esto es importante, que todos los estudios que hemos hecho en animales modelos de la enfermedad, que esta terapia no solamente para la progresión, sino que los síntomas se eliminan. Las celular nerviosas que reciben la terapia vuelven a funcionar con normalidad. Esto es algo muy importante de recordar: hay evidencia científica de que alguna de estas terapias que silencian a la Huntingtina mutada, tendrán efectos positivos. No me cabe duda. Cuándo veremos evidencia clínica de eso, es mas difícil de predecir. La enfermedad afecta a muchas areas del cerebro, y debido a la limitación de la distribución de las terapias génicas y los ASOs, quizás no todas las regiones afectadas serán tratadas. El problema ahora es de tecnología: simplemente no hay manera actualmente de hacer llegar terapias agencias a todo el cerebro. Estamos haciendo lo que podemos hasta que la tecnología mejore o salgan nuevos métodos que no existen en estos momentos.

Seguir unidos

Finalmente. hay 3 programas con drogas tradicionales que van por detrás pero avanzando rápidamente. Estas drogas, que eliminan la expresión de las dos copias del gen, lo hacen en todo el cuerpo y en todas las células del cerebro. Si la falta de eficacia de los ASOs se debe a que no llegan dónde deben de llegar, estos compuestos químicos llegarán. Hay que mantener estas diferencias en perspectiva: el campo ha avanzado mucho, tenemos un arsenal de terapias experimentales en vías avanzadas, y aprenderemos mucho de qué funciona y qué no funciona. Dentro de lo que es la neurociencia, estamos en un momento critico e importante. Aunque ahora tengamos una sensación de desespero y de falta de esperanza, hemos de recordar que hace diez años, cuando empecé, ninguna de estas terapias existían. El proceso científico es lento, pero seguro. No abandonéis al futuro. Hemos de seguir unidos, y trabajar conjuntamente. Esta bomba que nos cayó nos tiene que servir para reconstruir, para reflexionar, y para seguir avanzando aun con más afán. Nuestros pacientes, vuestros familiares, necesitan hoy todavía más de nuestra determinación y trabajo.

Concluyo con unas fotos de nuestros amigos más pequeños, a riesgo de la enfermedad. Por ellos, por una nueva generación con mas posibilidades y ayuda, hemos de luchar.

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